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颜宁等在《细胞》发文报道ABCA1的三维结构—新闻

发布时间:2017-12-04 阅读:

  阎宁等在“细胞”发表ABCA1三维结构报告 - 新闻中心 - 科学网

  2017年6月8日,清华大学生命科学院延安研究组和高新技术结构生物创新中心在Cell杂志(人类脂类出口商(ABCA1)的结构)上发表了题为“人类脂类出口商ABCA1的结构” ,首次报道了逆转录胆固醇转运关键蛋白ABCA1的近原子分辨冷冻微观结构,为了解其作用机制及相关疾病的发病机制奠定了重要基础。

  胆固醇广泛存在于高等动物的各种组织细胞中。它不仅是质膜和血浆脂蛋白的重要组成部分,也是许多特殊的生物活性分子的前体化合物,包括胆酸,维生素D和类固醇激素。但是,人体内胆固醇的过度积累会促进动脉粥样硬化的发生和发展,并可能导致严重的心血管和脑血管疾病(如冠心病和中风)。因为胆固醇对人体健康有两面性,所以细胞内胆固醇的平衡(胆固醇体内平衡)是维持人体健康所必需的。细胞内胆固醇平衡涉及一系列密切调控的过程(如图1),如LDL受体介导的胆固醇摄取,基于乙酰辅酶A的胆固醇合成,SREBP / SCAP / Insig信号通路,胆固醇代谢转录调控,NPC1 / NPC2介导细胞内胆固醇转运,ABCA1 / ABCG1介导的胆固醇逆转运等。

  严宁教授的研究小组一直处于结构生物学和生物化学的胆固醇代谢调控系统的路径,近年来开始取得进展(Ren et al。,Science,2015);可溶性C-各种裂殖酵母SREBP和SCAP的末端结构域以及可溶性结构的结构(Gong等,Cell Research,2015; Gong等,Cell Research,2016);人胆固醇细胞内转运蛋白的低温电子显微镜NPC1(Gong等人)。

  图1.细胞内胆固醇平衡的总体示意图

  (来源:“分子生物学方法”)

  胆固醇逆向运输是指肝脏组织中的胆固醇在血液循环中通过运输回到肝脏,在肝脏代谢转化后排出体外。反向胆固醇转运可以通过从动脉壁壁细胞分泌多余的胆固醇来抑制泡沫细胞的形成,从而抑制动脉粥样硬化的发展和进展。胆固醇逆向转运的第一步是ABCA1在细胞外运输脂质,包括磷脂和胆固醇,然后与细胞外脂质受体载脂蛋白AI(apoA-I)结合形成新生高密度脂蛋白(新生HDL)。高密度脂蛋白HDL被认为对人体有益,并且脂质流出和与apoA-I的结合是HDL形成的限速步骤。先前的研究还发现身体中的ABCA1突变导致HDL缺陷,包括丹吉尔病和家族性HDL缺陷。尽管ABCA1在逆向胆固醇转运过程中起关键作用,并且在动脉粥样硬化的发病和发展中起重要作用,但是ABCA1目前参与ABCA1的结构及其在脂质外排转运和初级HDL中的作用。大多数机制形成不明。

  在最新的Cell Papers中,清华大学的研究人员首次分析了人类ABCA1全长蛋白质的近原子分辨率冷冻电镜结构,总体结构为4.1埃,关键胞外结构域为3.9埃。 ABCA1属于ABC(ATP-结合盒)超家族,它是ABCA亚家族的第一个高分辨率结构,其结构表明它具有非常特殊的胞外结构域。尽管ABCA1的核苷酸结合结构域(NBD)处于未结合的核酸状态,但其跨膜区出乎意料地处于外向状态,而所有先前报道的ABC外向转运蛋白在不与核酸结合时面向内侧ABCA1的胞外区域形成了一个非常独特的结构,包含一个长疏水的疏水通道,为进一步的功能研究提供了重要的线索,ABCA1的高分辨率结构也为了解大量的发病机制提供了重要的依据最后,在他们的结构分析的基础上,他们提出了ABCA1介导的磷脂向外运输的侧向进入运输模型,这与以往交替进入模型中大多数主动运输者和次级运输者使用的替代运输方式不同。替代运输模式,运输者的跨膜区域需要交替承担在运输期间向内敞开和向外敞开的形式,从而使基板能够从膜的一侧运输到另一侧。然而,在ABCA1模型中,即使向外开放,跨膜区域仍然可以从细胞膜的内部小叶横向进入跨膜底物结合口袋,使得ABCA1可能参与运输过程。向内打开状态(图2)。综上所述,ABCA1结构的解释不仅为了解其作用机制及相关疾病发病机制奠定了重要基础,而且丰富了我们对跨膜转运蛋白作用机制的认识。

  图2.人类ABCA1蛋白的结构模型及其介导磷脂向外转运和初级HDL形成的示意图

  CLS项目13的博士生钱洪武博士和生物结构优秀中心的杰出学者龚新博士是本文的共同作者。本文的共同作者是本文的合着者,严宁教授和龚新博士。 CLS项目16年博士生赵昕,15年级博士研究生曹平平也参与了此次研究。本研究得到了清华大学低温电子显微镜平台雷建林博士,李晓梅博士和李晓敏博士的大力支持。国家蛋白质科学中心(北京)清华SEM平台和清华大学HPC平台分别支持本研究的数据采集和数据处理。科学技术部,纪委,清华大学生命科学联合中心,生物膜与膜生物工程国家重点实验室,北京市先进结构生物学创新中心为本研究提供资金支持。

  文件链接:

  http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30580-9

关键词: 自然科学